약리학적 그룹: 플라본; 플라보노이드
IUPAC 이름: 2-(3,4-디히드록시페닐)-5,7-디히드록시-4-크로메논
다른 이름: 루테올롤
분자식 C 15 H 10 O 6
몰 질량 286.24g mol-1

루테올린은 플라보노이드의 일종인 플라본입니다. 모든 플라보노이드와 마찬가지로 노란색 결정처럼 보입니다.

자연 유래

루테올린은 Terminalia chebula 식물에서 찾을 수 있습니다. 그것은 가장 일반적으로 잎에서 발견되지만 최상층, 나무 껍질, 클로버 꽃 및 돼지풀 꽃가루에서도 발견됩니다. 또한 Salvia Tomentosa 식물에서 분리되었습니다. 식이 공급원에는 셀러리, 브로콜리, 피망, 파슬리, 백리향, 민들레, 들깨, 카모마일 차, 당근, 올리브 오일, 민트, 로즈마리, 아벨 오렌지 및 오레가노가 포함됩니다. 루테오닌은 Aiphanes aculeata 손바닥의 씨앗에서도 찾을 수 있습니다.

대사

다음 효소는 루테올린 대사의 일부입니다.

루테올린 O-메틸트랜스퍼라제 플라본 7-O-베타-글루코실트랜스퍼라제 루테올린-7-O-디글루쿠로나이드 4'-O-글루쿠로노실트랜스퍼라제 루테올린 7-O-글루쿠로노실트랜스퍼라제

배당체

이소리엔틴, 6-C 글루코시드 오리엔틴, 8-C 루테올린 글루코시드 시나로시드, 7-글루코시드, 민들레 커피에서 발견되는 루테올린-7-디글루코시드 Veronicastroside,7-O-neohesperidoside Luteolin-7-O-beta-D-glucuronide에서 찾을 수 Acanthus hirsutus에서

의생명 연구

루테올린은 여러 예비 시험관 내 과학 연구에서 연구되었습니다. 제안된 조치에는 항산화 활성(즉, 자유 라디칼 소거 능력), 탄수화물 대사 촉진 및 면역 체계 조절이 포함됩니다. 다른 시험관 연구에서는 루테올린이 항염증 효과가 있고 모노아민 수송체 활성제, 포스포디에스테라제 억제제 및 인터루킨 6 억제제로 작용한다고 제안합니다. 생체내 연구에서는 루테올린이 마우스의 자일라진/케타민 유도 마취에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 시험관 내 및 생체 내 실험에서도 루테올린이 피부암 발병을 예방할 수 있음이 밝혀졌습니다. 위 발견의 치료적 가치는 불분명하며 보다 자세한 생체 내 독성 및 임상 연구가 수행될 때까지 계속 유지될 것이라는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

부작용

메스꺼움, 구토, 위 과분비와 같은 위장 부작용이 나타날 수 있습니다. 루테올린은 또한 최근 자궁내막암 세포에 대한 시험관내 연구에서 부작용이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

암 예방 및 치료를 위한 잠재적 제제로서의 루테올린

루테올린, 3", 4", 5,7-테트라히드록시플라본은 과일, 야채 및 약초를 포함한 많은 유형의 식물에서 발견되는 일반적인 플라보노이드입니다. 루테올린이 풍부한 식물은 한의학에서 고혈압, 염증성 질환 및 암과 같은 다양한 질병을 치료하는 데 사용되었습니다. 항염증, 항알레르기 및 항종양 효과와 같은 여러 생물학적 효과를 지닌 루테올린은 생화학적으로 항산화제와 산화촉진제로 기능합니다. 루테올린의 생물학적 효과는 기능적으로 서로 관련이 있을 수 있습니다. 예를 들어, 항염증 활성은 항암 특성과 관련이 있을 수 있습니다. 루테올린의 항암 특성은 세포자멸사 유도 및 세포 증식, 전이 및 혈관신생의 억제와 관련이 있습니다. 또한 루테올린은 포스파티딜이노시톨 3'-키나아제(PI3K)/Akt, 핵인자 카파 B(NF-κB) 및 세포자멸사 단백질의 X-연관 억제제(XIAP)와 같은 세포 생존 경로의 억제를 통해 치료적으로 유도된 세포독성에 대해 암세포를 민감하게 합니다. ), 그리고 p53 종양 억제인자를 유도하는 경로를 포함하여 세포자멸사 경로를 자극합니다. 이러한 관찰은 루테올린이 다양한 유형의 암 치료를 위한 항종양제가 될 수 있음을 나타냅니다. 또한, 최근 역학 연구는 루테올린 암 예방 특성에 기인합니다. 여기에 요약합니다. 루테올린에 대한 최근 연구의 진전, 특히 항종양 활성과 이 활동의 ​​근간이 되는 분자 메커니즘에 중점을 둔 루테올린, 3", 4", 5,7-테트라히드록시플라본은 플라보노이드라고 불리는 자연 발생 화합물 그룹에 속하며, 식물계에서 널리 플라보노이드는 세포 보호에 중요한 역할을 하는 폴리페놀입니다. 미생물, 곤충 및 UV 조사로부터 식물에. 세포 배양, 동물 및 인간 연구의 증거에 따르면 플라보노이드는 인간과 동물의 건강에도 유익합니다. 그들의 풍부함 때문에 식료품 예를 들어 야채, 과일 및 허브에서 플라보노이드는 일반적인 영양소, 항산화제, 에스트로겐 조절제 및 항균제입니다. 플라보노이드가 암 예방제로 작용할 수 있다는 것이 관찰되었습니다. 플라보노이드는 키나제 억제, 전사 인자 감소, 세포 주기 조절 및 세포 사멸 유도를 통해 세포 변형, 침습, 전이 및 혈관신생을 포함한 발암 진행의 여러 지점을 차단할 수 있습니다. 플라보노이드의 플라보노이드 그룹에 속하는 루테올린은 C6-C3-C6 구조를 가지며 2개의 벤젠 고리(A, B), 세 번째 산소 함유(C) 고리 및 2-3개의 탄소 원자에 이중 결합을 가지고 있습니다. 루테올린은 또한 5, 7, 3" 및 4" 탄소 위치에 수산기를 가지고 있습니다(그림 1). 수산기 조각과 2-3개의 이중 결합은 생화학적 및 생물학적 활성과 관련된 루테올린의 중요한 구조적 특징입니다. 다른 플라보노이드와 마찬가지로 루테올린은 식물에서 종종 글리코실화되며 배당체는 흡수 중에 루테올린을 유리로 가수분해됩니다. 루테올린의 일부는 장 점막을 통과할 때 글루쿠로니드로 전환됩니다. 루테올린은 열에 강하고 조리 중 손실이 상대적으로 적습니다. 셀러리, 파슬리, 브로콜리, 양파 잎, 당근, 고추, 양배추, 사과 껍질, 국화 꽃과 같은 야채와 과일에는 루테올린이 풍부합니다. 루테올린이 풍부한 식물은 중국 전통 의학에서 고혈압, 염증성 질환 및 암을 치료하는 데 사용되었습니다. 루테올린의 약리 활성은 기능적으로 서로 관련이 있을 수 있습니다. 예를 들어, 루테올린의 항염 효과는 항종양 기능과도 관련이 있을 수 있습니다. 루테올린의 항암 특성은 산화 환원 조절, DNA 손상 및 암 세포 증식 억제 및 전이 및 혈관신생 억제에 있는 단백질 키나제를 포함하는 세포자멸사 유도와 관련이 있습니다. 또한 루테올린은 세포 생존 경로를 억제하고 세포 사멸 경로를 자극하여 치료적으로 유도된 세포 독성에 대해 다양한 암세포를 민감하게 합니다. 특히 루테올린은 혈뇌장벽을 통과해 뇌암을 비롯한 중추신경계 질환 치료에 유용하다. 또한 최근 연구에 따르면 루테올린은 암 예방 가능성이 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 루테올린 연구의 최근 진행 상황을 요약합니다. 특히, 우리는 루테올린의 항종양 활성을 뒷받침하는 역할과 분자 메커니즘에 초점을 맞춥니다.

REDOX의 조절 활성

항산화 활성

산화촉진제 활성

플라보노이드가 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 능력이 잘 연구되었지만, 플라보노이드의 산화 촉진 활성에 대한 증거가 증가하고 있습니다. 플라보노이드의 산화촉진 활성은 전이금속 촉매 자동산화를 거쳐 슈퍼옥사이드 음이온을 생성하는 능력과 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 다른 보고서에서는 플라보노이드 페놀 고리가 과산화효소에 의해 대사되어 광범위한 산소 섭취 및 ROS 형성을 동반하는 글루타티온(GSH) 또는 니코틴아미드-아데닌 수소(NADH)를 동시 산화시키기에 충분히 반응성인 산화촉진 페녹시 라디칼을 형성한다고 언급했습니다. . 플라보노이드의 산화촉진제 세포독성에 대한 구조 활성의 의존성에 대한 연구는 페놀 고리가 있는 플라보노이드가 일반적으로 카테콜 고리를 함유한 플라보노이드보다 생물학적으로 더 활성인 것으로 나타났습니다. 플라보노이드로 인한 세포독성은 전기화학적 산화 및 친유성에 대한 민감성과 관련이 있습니다. 루테올린은 형질전환되지 않은 암세포와 암세포에서 ROS 생산을 유도하는 것으로 나타났습니다. 폐암 세포에서 루테올린은 H2O2 농도를 감소시키면서 O2 축적을 유도했습니다. O2를 H2O2로 전환시키는 MnSOD(망간 슈퍼옥사이드 디스뮤타제) 활성의 억제가 관찰되었지만 루테올린에 의해 유도된 산화촉진의 기저에 다른 메커니즘이 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 루테올린이 항산화제 또는 산화촉진제로 어떻게 작용하는지는 정확히 밝혀지지 않았습니다. 플라보노이드는 활성산소의 농도와 공급원에 따라 항산화제 또는 산화촉진제로 작용할 수 있다고 믿어집니다. 또한, 세포의 맥락과 미세 환경은 세포 산화 환원 상태에 대한 루테올린 유도 효과의 중요한 결정 요인일 수 있습니다. 예를 들어, 루테올린의 항산화 활성은 세포의 Cu, V 및 Cd 이온에 따라 다릅니다. Fe 이온 농도의 변화는 루테올린의 산화환원 조절 활성 효과에 극적인 영향을 미칩니다. 낮은 농도의 Fe 이온(<50 мкМ), лютеолин ведет себя как антиоксидант, в то время как высокие концентрации Fe (>100 μM) 루테올린의 산화촉진 효과를 유도합니다. 루테올린의 산화 환원 조절 활성이 세포 효과에 어떻게 관여하는지 이해하는 것은 항암제, 심장 보호제 또는 신경 퇴행 억제제로서의 잠재력을 평가하는 데 중요합니다. 산화 스트레스는 돌연변이 및 발암과 밀접한 관련이 있기 때문에 항산화제인 루테올린은 다양한 형태의 산화 스트레스로부터 세포를 보호하여 암 발병을 예방하는 화학 예방제 역할을 할 수 있습니다. 다른 한편으로, 루테올린의 산화촉진 특성은 부분적으로 세포의 DNA, RNA 및/또는 단백질에 대한 직접적인 산화적 손상을 통해 달성되는 종양 세포 세포자멸사를 유도하는 능력과 관련될 수 있습니다. 세포 신호에 대한 ROS 간섭은 또한 암세포에서 루테올린 유도 세포자멸사를 촉진할 수 있습니다. 루테올린 유도 산화 스트레스는 JNK 활성화를 시작하는 동안 NF-κB 경로의 억제를 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 폐암 세포에서 TNF 유도 세포독성을 강화합니다. 루테올린의 항산화 활성은 CH27 폐암 세포주에서 세포 사멸과 관련이 있다고 제안되었습니다. 그러나 루테올린에 의한 SOD-1 및 -2 단백질의 유도는 미미하며 SOD 단백질의 유도와 ROS 억제 또는 세포 사멸 사이의 인과 관계는 확립되지 않았습니다. 따라서 세포독성에서 루테올린의 항산화 및 산화촉진 역할은 추가 조사가 필요합니다.

에스트로겐 및 항에스트로겐 활성

에스트로겐은 표적 세포의 증식과 분화에 관여하는 호르몬입니다. 에스트로겐에 대한 반응으로 에스트로겐 수용체(ER)가 활성화되어 DNA 합성과 세포 증식을 자극합니다. 플라보노이드는 ER에 결합하여 신호 전달 경로를 활성화할 수 있기 때문에 천연 식물성 에스트로겐입니다. 루테올린은 낮은 농도에서 강력한 에스트로겐 활성을 가지기 때문에 호르몬 대체 요법에 유용한 약제일 수 있습니다. 그러나 루테올린의 항에스트로겐 효과에 대한 보고도 있습니다. 이 명백히 논란의 여지가 있는 효과의 근간이 되는 메커니즘은 ER에 결합할 때 상대적으로 낮은 에스트로겐 활성으로 설명될 수 있습니다. 플라보노이드는 에스트로겐이 충분하지 않을 때 ER에 결합하여 활성화합니다. 그러나 17-β-estradialuteolin보다 103~105배 낮은 에스트로겐 활성이 상대적으로 약하기 때문에 에스트로겐과 경쟁하여 ER에 결합함으로써 항에스트로겐 작용을 할 수 있다. 루테올린의 항에스트로겐 활성의 또 다른 기전은 안드로겐을 방향족화하고 에스트로겐을 생성하는 기능인 아로마타제를 억제한다는 것입니다. 또한 루테올린은 ER 유전자 전사를 억제하거나 ER 단백질 분해를 강화하여 ER 발현 수준을 감소시킵니다. 마지막으로, ER과 관련이 없는 일부 대체 신호 메커니즘도 관련될 수 있습니다. ER과 에스트로겐 작용제 및 길항제의 상호작용이 에스트로겐 작용의 기초가 되는 주요 효과이지만, 포유동물 세포는 히스톤과 같은 내인성 단백질에서 발견되는 세포 성장을 제어하기 위해 에스트로겐에 대한 두 번째 결합 부위(II형 부위)를 포함합니다. 루테올린은 세포 유형 II 부위에 비가역적으로 결합하고 이들 부위에 대한 에스트라디올의 결합을 위해 경쟁하는 것으로 밝혀졌습니다. 유방암, 전립선암, 난소암 및 자궁내막암의 병인은 에스트로겐 활성과 관련이 있습니다. 따라서식이 요법에 루테올린이 있으면 에스트로겐 유도 세포 효과를 조절하여 이러한 암의 위험을 줄일 수 있습니다. 실제로, 루테올린 및 기타 플라보노이드는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 유방 상피 세포 및 유방암 세포에서 에스트로겐 유도 DNA 합성 및 증식을 억제할 수 있습니다. 에스트로겐 유발 암 세포 증식의 억제는 에스트로겐 관련 암에 대한 루테올린의 치료 및 예방 활성에 기여할 수 있습니다.

항염 작용

염증은 감염으로부터 신체를 보호하고 부상을 치료하는 데 도움이 되는 방어 메커니즘 중 하나입니다. 그러나 만성 염증은 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 암과 같은 심각한 질병으로 이어질 수 있습니다. 염증이 진행되는 동안 대식세포는 숙주의 사이토카인과 병원체의 독소를 비롯한 다양한 분자에 의해 활성화됩니다. 그람 음성 박테리아의 외막 성분인 지질다당류(LPS)는 일반적인 내독소이자 염증 유발 요인입니다. 활성화된 대식세포는 종양 괴사 인자 α(TNFα), 인터루킨(IL) 및 자유 라디칼(ROS 및 반응성 질소 종, AP)과 같은 염증 분자를 신속하게 생성하여 호중구 및 림프구와 같은 염증 세포의 모집을 유도합니다. 병원체의 감염 및 제거. 만성 염증 동안 이러한 분자의 지속적인 생산은 암과 같은 질병으로 이어질 수 있습니다. 루테올린은 이러한 사이토카인의 생성과 신호 전달 경로를 억제함으로써 항염 효과가 있습니다. 동물 실험에 따르면 루테올린은 생체 내에서 지질당(LPS) 또는 박테리아로 인한 염증을 억제합니다. LPS로 인한 높은 사망률은 혈청에서 LPS로 자극된 TNFα(종양 괴사 인자-알파) 및 간에서 세포간 접착 분자-1(ICAM-1)의 방출 감소와 관련된 루테올린에 의해 효과적으로 감소되었습니다. 루테올린은 클라미디아 뉴모니아에 의해 유발된 폐 조직의 염증을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 시험관 내 실험은 루테올린의 항염 효과에 대한 보다 직접적인 증거를 제공했습니다. 루테올린으로 전처리된 마우스 대식세포(RAW 264.7)는 LPS로 유도된 카파 B(NF-κB) 핵 활성화 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 구성원 ERK 차단과 관련된 TNFα 및 IL-6의 LPS 자극 방출을 억제했습니다. p38 및 JNK. NF-κB 및 MAPK는 대식세포 활성화와 상피 조직 및 TNFα 및 IL과 같은 염증 매개체에 대한 기질 세포 반응에 관여하는 두 가지 주요 경로입니다. 루테올린에 의한 이러한 경로의 억제는 급성 및 만성 염증 모두에 대한 억제 작용의 주요 메커니즘의 기초가 됩니다. 염증성 사이토카인 유도 신호전달의 억제는 수용체 신호전달의 중요한 단계인 지질 뗏목의 축적이 루테올린에 의해 차단되기 때문에 적어도 부분적으로 수용체 수준에 의존합니다. NF-κB는 1차(LPS) 및 2차(TNFα 및 IL-1) 염증 자극제에 의해 활성화될 수 있습니다. 일반적으로 RelA(p65)/p50으로 구성된 이종이량체로서 NF-κB는 IκB 단백질과 관련하여 비활성 형태로 세포질에 유지됩니다. Toll-like receptor 4(TLR-4)에 대한 결합을 통해 LPS는 IKB 키나제(IKK)를 활성화하고, 이는 차례로 IκB를 인산화하여 빠른 분해를 유발합니다. 이를 통해 NF-κB가 핵으로 이동하고 TNFα 및 IL-1과 같은 항 세포자멸 특성 및 사이토카인을 갖는 다수의 유전자를 포함하여 표적을 활성화할 수 있습니다. NF-κB 활성화에 대한 양성 피드백 루프는 동족 수용체에 대한 결합을 통해 이러한 사이토카인에 의해 설정됩니다. LPS 활성화 NF-κB 경로와 염증성 사이토카인은 IKK 활성화 시 수렴됩니다. 루테올린은 NF-κB 경로를 효과적으로 차단하고 IKK 활성화 및 IκB 분해의 억제를 통해 1차(LPS) 및 2차(TNFα 및 IL-1) 염증 자극제 기능을 방해할 수 있습니다. 그러나 루테올린이 IKK 활성을 직접적으로 억제하는지 아니면 수용체 신호전달 복합체 형성과 같은 IKK 활성화 경로의 상류 단계를 차단하는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 반면에 루테올린이 각 MAPK 활성화에 대해 MAPKKK-MAPKK-MAPK 캐스케이드의 개방을 기다리는 MAPK를 억제하는 메커니즘은 덜 알려져 있습니다. 루테올린이 대식세포에서 각 MAPK를 선택적으로 억제하기 때문에 루테올린이 각각의 수용체에 대한 TNFα 및 IL-1의 결합을 억제할 가능성은 없습니다. 강력한 항산화 활성을 갖는 일부 플라보노이드가 LPS 생성 TNF 생성을 억제하는 데 완전히 비효과적이라는 관찰에 기초하여, 전염증성 사이토카인 생성에 대한 플라보노이드의 억제 효과는 항산화 특성과 직접적인 관련이 없음을 시사합니다. 그러나 루테올린은 독립적으로 ROS를 제거하고 활성화된 대식세포에서 LPS로 활성화된 산화질소 생성을 억제할 수 있기 때문에 루테올린의 항산화 활성은 루테올린의 항염 효과에 적어도 부분적으로 기여합니다. 염증 및 관련 신호 경로는 발암과 강하게 연관되어 있기 때문에 루테올린의 항염 작용의 역할은 암 예방에 기여할 수 있습니다.

항암 활동

발암은 장기간의 다단계 과정으로 돌연변이 세포의 발현을 복제한 결과입니다. 전형적인 발암 과정은 시작, 촉진 및 진행의 ​​세 단계로 나눌 수 있습니다. 개시 동안, 잠재적인 발암물질(전 돌연변이원)은 시토크롬 P450과 같은 효소에 의해 돌연변이원으로 전환됩니다. 그런 다음 돌연변이원은 DNA와 반응하여 돌연변이, 전이, 전이 및/또는 DNA의 작은 결실을 비롯한 비가역적인 유전적 변화를 일으킵니다. 촉진 단계 동안 게놈 발현의 변화가 세포 성장과 증식에 유리하게 발생합니다. 진행 단계에서 발암성이 확립되고 돌이킬 수 없게 됩니다. 핵형 불안정성과 통제되지 않은 규모의 악성 성장이 특징입니다. 형질전환된 세포는 외인성 성장 촉진 및 신호 의존적 방식으로 증식하여 주변 조직을 침범하고 먼 부위로 전이하는 능력을 포함하여 많은 특징적인 변화를 얻습니다. 또한, 암세포는 세포 증식을 제한하고(예: 세포자멸사 및 노화) 면역 감시를 피하는 메커니즘을 피함으로써 혈관신생 반응을 유도합니다. 암세포의 이러한 특성은 정상 세포의 증식, 운동성 및 생존을 제어하는 ​​세포 신호 전달 경로의 변화에 ​​의해 반영됩니다.

발암물질의 대사 활성화 방지

초기 연구에서 루테올린은 간 마이크로솜에서 활성 돌연변이원을 생성하는 발암물질 대사를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 루테올린은 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1과 같은 인간 시토크롬 P450(CYP) 1 계열 효소를 효과적으로 억제하여 발암 물질의 돌연변이 활성화를 억제한다는 것이 최근에 밝혀졌습니다. 이러한 효소의 억제는 담배에 특정한 발암물질인 벤조[a]피렌의 발암 대사물질인 벤조[a]피레닐 에폭사이드와 같은 활성 돌연변이원의 생성을 감소시킵니다.

암세포 확산 억제

세포 주기 조절의 상실로 인해 종종 발생하는 무제한 증식은 암세포가 성장하여 종양을 형성하도록 합니다. 다른 많은 플라보노이드와 마찬가지로 루테올린은 주로 세포 주기를 조절함으로써 거의 모든 유형의 암에서 유래한 암세포의 증식을 억제할 수 있습니다. 진핵 세포에서 증식은 DNA 복제에 이어 핵 분열 및 세포질 분열을 통해 진행되어 딸 세포를 형성합니다. 세포 주기라고 하는 순차적 과정은 G1, S, G2 및 M의 4가지 개별 단계로 구성됩니다. 세포 주기 주기는 2개의 G1/S 및 G2/M 체크포인트에서 사이클린 의존성 키나아제(CDK)와 사이클린 서브유닛에 의해 적시에 조절됩니다 G1/S 체크포인트는 CDK4-사이클린 D, CDK6-사이클린 D 및 CDK2- 사이클린 E. 사이클린 A와 관련이 있을 때 CDK2는 S 단계를 제어하는 ​​반면 G2/M 전환은 사이클린 A 및 B와 함께 CDK1에 의해 조절됩니다. CDK 활성은 두 그룹의 CDK 억제제(CKI)에 의해 부정적으로 제어됩니다. INK4 및 CIP/KIP. INK4 계열의 구성원은 CDK4 및 CDK6을 억제합니다. p21cip1/waf1, p27kip1 및 p57kip2로 구성된 CIP/KIP 제품군은 광범위한 CDK를 억제합니다.

세포주기 진행 억제

플라보노이드는 G1/S 또는 G2/M 체크포인트에서 세포 주기 진행을 중단시켜 많은 암세포의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 루테올린은 전립선암과 위암, 흑색종 세포에서 G1기 동안 세포 주기를 정지시킬 수 있습니다. 루테올린 유도 G1 세포 주기 지연은 OCM-1 흑색종 및 HT-29 결장직장암 세포에서 CDK2 활성의 억제와 관련이 있습니다. 이 지연은 CDK 억제제 p27/kip1 및 p21/waf1의 조절 또는 CDK2 활성의 직접적인 억제에 의해 달성됩니다. 루테올린은 G2/M 체크포인트에서 마우스 tsFT210 암세포를 정지시킵니다.DNA 사멸 활성 종양 억제 단백질 p53은 G1/S 및 G2/M 전환의 조절에 관여합니다. 루테올린은 손상된 DNA를 복구하는 데 필요한 효소인 DNA 토포이소머라제 I 및 II에 결합 및 억제할 수 있으며, DNA 기질에 직접 삽입되어 DNA에 이중 가닥 파손을 일으킬 수 있습니다. 루테올린의 이러한 작용은 p53 매개 p21/waf1 발현을 통해 세포 주기 정지를 유도합니다.

성장인자 수용체에 의해 매개되는 신호전달 억제

성장 인자는 각각의 수용체에 결합하여 DNA 합성 및 세포 주기 진행을 촉진합니다. 일반적인 성장 인자에는 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)가 포함됩니다. TNFα는 또한 NF-κB를 통해 암세포 증식을 자극할 수 있습니다. 암세포 증식에 ​​대한 루테올린의 억제 효과는 부분적으로 이러한 요인에 의해 유발되는 증식 신호 경로를 차단함으로써 달성됩니다. EGF 수용체(EGFR)는 세포 성장 및 증식을 매개하는 전형적인 수용체 티로신 키나제(PTK)입니다. 리간드에 의해 활성화되면 EGFR은 인산화되어 MAPK 및 PI3K/Akt를 포함한 다운스트림 신호 전달 경로의 활성화를 매개합니다. 루테올린은 PTK 활성 및 EGFR 자가인산화 억제, 하류 EGFR 이펙터 단백질 엔놀라제 트랜스인산화 및 MAPK/ERK 활성화의 억제와 밀접하게 연관된 췌장암 및 전립선암 및 인간 표피양 암종 세포의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 루테올린은 IGF-1 유도 IGF-1R 및 Akt 표적 p70S6K1, GSK-3β 및 FKHR/FKHRL1의 Akt 활성화 및 인산화를 억제할 수 있습니다. 이 억제는 시험관내 전립선암 세포에서 하향조절된 사이클린 D1 발현 및 증가된 p21/waf1 발현 및 증식과 관련이 있습니다. 루테올린은 또한 IGF-1R/Akt 신호전달의 하향조절을 통해 생체내 전립선 종양 성장을 억제했습니다. 유사하게, 루테올린은 혈관 평활근 세포에서 PDGF 수용체의 인산화를 억제함으로써 PDGF 유도 증식을 억제합니다. 그 결과, 루테올린은 PDGF에 의해 유도된 ERK, PI3K/Akt 및 포스포리파제 C(PLC)-γ1 활성화 및 c-fos 유전자 발현을 유의하게 억제합니다. 이러한 결과는 PDGF에 의한 증식에 대한 루테올린의 억제 효과가 PDGF 수용체의 인산화를 차단함으로써 매개될 수 있음을 시사한다. PDGF가 암세포 증식을 자극하기 때문에 루테올린이 PDGF 유도 신호를 차단하여 암세포 증식을 억제할 수 있는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 위에서 논의한 바와 같이, ER은 여러 유형의 암세포에서 증식을 유도합니다. 루테올린은 안드로겐 의존적이고 독립적인 방식으로 전립선 및 유방암 세포 증식을 억제하는데, 이는 루테올린의 항에스트로겐 활성이 적어도 부분적으로 항증식 효과에 기여할 수 있음을 나타냅니다. ER-보유 갑상선 암종 세포주에서도 유사한 관찰이 이루어졌습니다. ER-반응성 암세포에서 루테올린-유도된 항증식에서 ER-매개 신호전달의 역할을 확인하기 위해서는 ER 발현 및 기능을 억제하는 추가 실험이 필요합니다. 수용체에 영향을 미치는 것 외에도 루테올린은 세포 증식에 ​​관여하는 하류 경로를 직접 표적화할 수 있습니다. 예를 들어, 성장 인자 반응과 세포 증식, 분화 및 세포자멸사를 조절하는 세린-트레오닌 단백질 키나제의 계열인 단백질 키나제 C는 무세포 시스템과 온전한 세포 모두에서 루테올린에 의해 농도 의존적 ​​방식으로 억제될 수 있습니다. 종합하면, 위의 데이터는 루테올린이 성장 인자 수용체 신호 전달 경로의 선택된 구성 요소에서 세포 증식의 전달을 억제한다는 것을 나타냅니다. 또한 발암 물질은 발암 과정에서 NF-κB 및 MAPK와 같은 세포 생존 경로를 활성화합니다. 이러한 경로는 루테올린을 포함한 플라보노이드의 추가 표적이 될 수 있습니다.

아폽토시스 유도에 의한 형질전환 세포 제거

축적된 데이터는 프로그램된 세포 사멸 또는 세포 사멸의 부재로 인한 돌연변이 세포의 통제되지 않은 증식이 발암과 밀접한 관련이 있음을 보여줍니다. 세포 사멸에 대한 암세포의 저항성은 일련의 생화학적 변화를 통해 획득되며, 이는 또한 항암 요법에 대한 세포의 민감도 감소에 기여합니다. Apoptosis는 조직 항상성을 유지하고 암 발병을 예방하는 데 중요한 엄격하게 조절되는 세포 사멸 과정입니다. 진화 과정에서 세포자살의 두 가지 경로, 즉 사멸 수용체(외인성) 경로와 미토콘드리아(내인성) 경로가 설정됩니다. 내인성 경로는 Bax, Bak 및 Bik을 포함한 Bcl2 계열의 pro-apoptotic 구성원에 의한 미토콘드리아의 기능적 부적응을 포함하며, 이는 미토콘드리아 잠재력의 손실을 유발하고 시토크롬 C를 방출하여 caspase 9를 활성화하고, 이는 차례로 집행자 caspase를 활성화합니다(-3 , -7) 세포 단백질을 파괴합니다. 외부 경로는 TNF 계열 사이토카인(TNFα, Fas 및 TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드, TRAIL)이 동족 사멸 수용체에 결합하여 카스파제 8을 활성화하고, 이는 차례로 다운스트림 카스파제를 활성화함으로써 시작됩니다. 루테올린은 표피양 암종, 백혈병, 췌장 종양 및 간암을 포함한 많은 유형의 암 세포에서 세포 사멸 세포 사멸을 유도하여 암세포를 죽입니다. 루테올린 유도 세포자멸사에 기반한 메커니즘은 복잡하지만 그림 2에 요약된 것처럼 암세포에서 세포자살을 증가시키거나 생존 신호를 감소시킴으로써 생존 및 세포 균형의 불균형으로 요약할 수 있습니다.

세포 사멸 경로의 활성화

루테올린은 세포사멸의 외부 및 내부 경로를 활성화하는 데 효과적입니다. 기능적 TRAIL 수용체인 사멸 수용체 5(DR5) 발현의 직접적인 증가는 카스파제-8, -10, -9 및 -3의 활성화를 동반하는 자궁경부암 및 전립선암 세포에서 입증되었습니다. Bcl-2 상호작용 도메인(BID)의 분해. DR5 발현의 증가는 dr5 유전자의 활성화된 전사를 통해 가능합니다. 흥미롭게도 루테올린 정상 인간 말초혈액 단핵세포에서는 DR5가 유도되지 않았고 세포독성도 관찰되지 않았다. 루테올린은 또한 fas 전사의 알려진 음성 조절인자인 STAT3의 분해를 개시함으로써 인간 간암 세포에서 세포자멸사를 유도하기 위해 Fas 발현을 상향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. 루테올린은 또한 자체 세포자멸사 경로를 활성화하여 DNA 손상을 유도하고 p53을 활성화합니다. 이것은 DNA 토포이소머라제의 억제에 의해 달성됩니다. 또한, 루테올린은 아마도 BAD 또는 p53 조절을 통해 세포자멸사 경로를 촉진할 수 있는 지속적인 JNK 활성화를 유도합니다. p53의 JNK 활성화 활성화는 Bax 전사의 발현을 유발하여 세포자멸사를 촉진합니다. JNK 활성화는 Bax 및 Bak 미토콘드리아의 전위를 유도하여 자체적인 세포자멸사 경로를 시작합니다.

세포 생존 신호의 억제

반면에 루테올린은 세포 생존 경로를 억제하여 세포자살의 역치를 낮춥니다. 위에서 논의한 바와 같이 루테올린은 암세포에서 PI3K/Akt, NF-κB 및 MAPK와 같은 생존 경로를 억제하며, 이는 성장 인자 유도 신호 전달 경로를 차단하는 성장 인자의 부재를 모방할 수 있습니다. 사멸 수용체에 의해 매개되는 세포 생존 경로를 억제함으로써 NF-κB는 동족 리간드인 TNFα 또는 TRAIL에 의해 유도된 세포자멸사를 증가시킵니다. TNFα는 NF-κB 매개 세포 생존 및 증식을 통해 염증 관련 발암에 중요한 역할을 합니다. 루테올린으로 NF-κB를 차단하면 세포 생존과 죽음의 균형이 죽음으로 이동하여 TNFα가 종양 촉진자에서 종양 억제자로 전환됩니다. TRAIL은 NF-κB와 관련된 기전을 통해 TRAIL 내성 암세포의 확산과 전이를 촉진할 수 있습니다. 따라서 루테올린에 의한 NF-κB의 억제는 암 세포를 TRAIL 유도 세포자멸사에 민감하게 만들고 TRAIL의 해로운 영향을 예방할 수 있습니다. 루테올린은 또한 세포자멸사 억제제와 항세포자멸사 Bcl2 계열의 구성원을 억제하여 세포 생존을 억제합니다. 루테올린은 PKC 활성을 억제하여 이 항-세포자멸사 단백질의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 통해 XIAP 단백질 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. XIAP의 감소는 암세포를 TRAIL 유도 세포자멸사에 민감하게 만듭니다. Bax 단백질을 증가시키는 것 외에도 루테올린은 간세포 암종 세포에서 Bcl-XL 수준을 감소시켜 Bax/Bcl-XL 비율을 증가시키고 세포 사멸의 역치를 낮춥니다. 또한 전립선 및 유방암 세포에서 루테올린 유도 세포자멸사는 많은 인간 암에서 과발현되는 주요 지방 생성 효소인 지방산 합성 효소(FAS)를 억제하는 능력과 관련이 있습니다. 메커니즘은 현재 불분명하지만 FAS 억제는 암세포에서 세포 사멸을 유도합니다.

항혈관신생

적절한 영양과 산소 부족으로 인해 혈관 종양은 직경이 1-2mm가 될 수 없습니다. 새로운 혈관을 생성하는 과정인 혈관신생은 지속적인 종양 성장과 전이에 중요합니다. 저산소 미세 환경에서 성장한 종양 세포는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 기질 금속단백질분해효소(MMP)와 같은 혈관신생 인자를 분비하여 혈관신생을 시작합니다. 루테올린은 강력한 혈관신생 억제제로 밝혀졌습니다. 마우스 이종이식 종양 모델에서 루테올린은 이종이식 종양에서 종양 성장과 혈관신생을 억제했습니다. VEGF 분비의 억제와 VEGF-유도 신호는 루테올린-유도 항혈관신생의 주요 기전인 것으로 보입니다. VEGF 유전자의 전사는 저산소증 유발 인자-1α(HIF-1α)에 의해 상향 조절됩니다. 루테올린은 이 전사 인자의 p53 매개 프로테아좀 분해를 통해 HIF-1α를 억제함으로써 VEGF 발현을 억제할 수 있습니다. 또한 루테올린은 내피 세포에서 VEGF 유도 신호를 억제할 수 있습니다. 루테올린은 VEGF 수용체와 그 하류 PI3K/Akt 및 PI3K/p70S6 키나제 경로의 활성화를 효과적으로 차단하여 루테올린 유도 항혈관신생을 직접 촉진하여 인간 제대 내피 세포 증식 및 생존을 억제할 수 있습니다. 루테올린은 또한 신생혈관의 장벽인 히알루론산을 안정화시켜 혈관신생을 억제할 수 있습니다. 히알루론산은 신액포의 형성과 확장을 차단하는 세포외 기질의 가장 흔한 성분 중 하나입니다. 히알루로니다아제는 히알루론산을 촉매하여 장벽을 무너뜨리고 가공된 제품을 통해 혈관 신생을 촉진합니다. 히알루론산에서 유래한 올리고당은 내피 세포막의 CD44 수용체에 결합하여 증식, 이동 및 궁극적으로 혈관 신생을 유도합니다. 루테올린은 강력한 히알루로니다제 억제제로 밝혀졌으며 혈관신생 장벽을 유지합니다. 또한, 종양 혈관신생은 MMP 활성, 특히 MMP-9에 의존하므로 MMP 억제제가 종양 혈관신생을 차단하기 위한 잠재적인 선택이 됩니다. 따라서 루테올린 항-이오제네시스의 추가 기전은 MMP 억제 때문일 수 있습니다. 실제로 루테올린은 NF-κB의 하향 조절을 통해 MMP 발현을 억제하거나 MMP 활성을 직접 억제하는 강력한 MMP 억제제입니다.

항전이

빠르고 지속적인 분열과 증식 외에도 암세포의 또 다른 중요하고 독특한 특징은 주변 조직으로 침투하여 주요 부위에서 말단 부위로 이동하는 능력입니다. 이 과정, 즉 전이는 인간 암 사망의 90% 이상에 기여합니다. 전이의 캐스케이드는 여러 단계로 구성되어 있다고 가정합니다. 전신 회전율로의 혈관 내 침범; 운송 중 생존, 혈관외유출 및 먼 장기의 미세전이 확립; 및 거시적 전이의 집락화. 문헌에서 루테올린이 암 전이를 억제한다는 직접적인 증거는 없지만 이용 가능한 결과는 루테올린이 이 기능을 가지고 있음을 시사합니다. 첫째, 루테올린은 암세포의 이동과 전이를 자극할 수 있는 TNFα, IL-6과 같은 사이토카인의 생성과 분비를 억제한다. TNFα는 루테올린에 의해 차단될 수 있는 세포간 접착 분자-1과 같은 암세포 이동 및 전이에 관여하는 분자의 발현을 자극합니다. IL-6은 MMP-1의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. 루테올린은 IL-6 생성 및 IL-6 유도 MMP-1 발현을 강력하게 억제합니다. 둘째, 루테올린은 암세포의 이동과 전이를 위한 중요한 신호 전달 경로를 차단합니다. 예를 들어, EGFR 활성화는 세포 이동과 관련이 있습니다. 루테올린은 EGFR 신호 전달 경로를 차단함으로써 세포 침습과 전이를 감소시킵니다. 루테올린은 Twist 및 MMP 발현에 중요한 요소인 NF-κB를 차단합니다. 트위스트는 전이를 촉진하기 위한 상피-중간엽 전이에 중요한 전사 인자입니다. MMP는 1차 종양에서 개별 종양 세포의 출현, 혈관내 침투, 혈관외유출 및 2차 부위에 종양 병소의 확립을 포함하여 전이의 여러 단계에 관여합니다. 인간 암종 세포에서 국소 접착 키나아제(FAK) 활성은 침습 가능성 증가와 관련이 있습니다. FAA 인산화에 대한 루테올린의 억제 효과는 침입하는 FAA 세포의 능력을 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다. 마지막으로 루테올린은 MMP 효소나 히알루로니다제의 활성을 직접적으로 억제하여 신생혈관장벽을 유지하는데, 이는 암세포 전이 억제에도 기여할 수 있다. 시험관 내 연구에 따르면 루테올린은 MAPK/ERK 및 PI3K-Akt 경로를 차단하여 암세포의 이동과 침입을 효과적으로 억제합니다. 루테올린의 항전이 효과를 입증하기 위해서는 동물 암 전이 실험이 필요하다.

항암제 또는 화학 전문 의약품으로서의 루테올린

위에서 논의한 바와 같이, 루테올린은 다양한 암에서 세포자멸사 세포사를 유도하고, 암세포 증식을 억제하고, 종양 혈관신생을 억제합니다. 따라서 루테올린은 추정되는 항암 치료 효과가 있을 것으로 기대된다. 시험관 내 결과를 뒷받침하는 이종이식 종양이 있는 누드 마우스의 생체 내 실험은 루테올린이 인간 피부 암종, 간암 및 인간 난소암 세포, 또는 마우스 루이스 폐 암종에서 유래된 종양의 성장을 용량 의존적 방식으로 억제한다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도 Wistar 쥐 모델에서 7,12-디메틸벤즈(a)안트라센(DMBA)으로 유도된 유방 발암에서 루테올린은 동물의 총 체중을 변화시키지 않고도 종양 발생을 유의하게 억제하고 종양 부피를 감소시켰습니다. 장기 투여는 쥐에게 명백한 독성을 일으키지 않았습니다(30 mg/kg, 20일 동안 경구). 결과적으로 루테올린은 정상 세포에서 한계 세포 독성을 유발합니다. 이러한 결과는 루테올린이 항암제로 사용될 때 비교적 안전함을 시사한다. 다양한 항암제와의 병용 요법은 보다 효과적인 암 세포 사멸을 달성하기 위해 더 낮은 아독성 용량을 사용할 수 있게 함으로써 병용 요법의 치료 가치를 향상시킬 수 있습니다. 루테올린은 항암 특성에 대해 다른 항암 약물과 함께 테스트되었으며 다양한 암세포에서 다양한 약물 세포 독성을 민감하게 했습니다. 테스트 중인 약물에는 시스플라틴, TRAIL, TNFα 및 mTOR 억제제 라파마이신이 포함됩니다. 이러한 감작의 기전은 암세포나 약물에 따라 다르지만 일반적으로 암세포의 세포 생존 신호에 의해 억제되거나 세포자멸사 경로를 활성화하는 것으로 생각됩니다. 암세포는 종종 NF-κB 및 Akt와 같은 구성적으로 활성화된 세포 생존 경로를 가지고 있습니다. 암 치료는 또한 이러한 경로를 활성화하여 암세포와 관련된 활동을 둔화시킵니다. 따라서 루테올린에 의한 구성적 또는 약물 유도 세포 생존 경로의 억제는 감작된 항종양 활성을 촉진합니다. 또한 루테올린은 세포 사멸 경로를 자극할 수도 있습니다. 예를 들어, TRAIL 수용체의 루테올린 유도 DRA 조절은 TRAIL 유도뿐만 아니라 다른 화학요법 세포독성의 감작에 기여합니다. 따라서 이전 연구의 데이터는 루테올린이 유망한 항암 요법임을 보여줍니다. 임상 시험을 수행하기 전에 루테올린 단독 또는 다른 치료제와의 조합의 효능 및 안전성을 결정하기 위해서는 더 많은 전임상 작업이 필요합니다. 블랙 라즈베리, 사과, 포도와 같은 과일 추출물은 세포 생존 억제 및 세포자멸사 경로 강화와 관련된 항종양 활성을 가지고 있기 때문에 루테올린 또는 다른 플라보노이드가 이러한 과일의 항종양 활성에 기여하는지 여부를 결정하는 것은 흥미로울 것입니다. 루테올린은 사실상 모든 발암성 측면을 방해할 수 있고 동물과 인간에서 비교적 안전하다는 관찰에 기초하여, 루테올린은 세포 변형을 차단하고, 종양 성장을 억제하고, 종양 세포를 죽임으로써 암에 대한 잠재적인 화학 예방제라고 믿어집니다. 만성 염증을 억제하기 위해 루테올린을 사용하면 잠재적으로 염증 관련 발암을 예방할 수 있습니다. 스위스 흰둥이 쥐를 사용한 20-메틸콜라니렌 유도 섬유육종 모델에서 식이 루테올린은 지질 과산화물 및 시토크롬 P450 감소, GST 활성 증가 및 DNA 합성 억제와 관련된 종양 질환을 유의하게 억제했습니다. 피부 발암에 대한 마우스 2단계 모델에서 DMBA(디메틸벤조산)로 유도된 마우스 피부에 12-tetradecanoylphoboron-13-acetate(TPA) 치료 전에 루테올린을 국소 적용한 결과 종양 발생률과 다중도가 크게 감소했습니다. 염증 반응 억제 및 반응성 산소 라디칼 제거와 관련이 있습니다. 1,2-디메틸히드라진(DMH) 유발 결장 발암 모델에서 루테올린(0.1, 0.2 또는 0.3 mg/kg bw/일 용량)은 투여 시 또는 개시 단계 또는 개시 후 결장암 발병률을 유의하게 감소시켰습니다. . 결과는 루테올린이 대장암에 대한 항과산화물 및 항산화 효과와 함께 화학 예방 및 항암 효과가 있음을 보여줍니다. 역학 연구에 따르면 플라보노이드의 식이 섭취는 인간의 폐암, 전립선암, 위암 및 유방암 위험과 반비례 관계가 있습니다. 그러나 암 예방에서 루테올린의 역할을 조사하기 위해 설계된 역학 데이터는 거의 없습니다. 66,940명의 여성을 대상으로 한 식이 플라보노이드 섭취 및 상피성 난소암 발병률과 관련된 최근 인구 연구에서 유의한(34%) 감소가 나타났습니다(RR = 0.66, 95% CI = 0.49-0.91, p-추세 = 0.01). 더 많은 전향적 연구가 필요하지만, 루테올린의 식이 섭취가 난소암의 위험을 감소시킬 수 있다는 증거가 있습니다. 플라보놀과 플라본의 식이 섭취는 폐암 발병 위험과 반비례하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 많은 교란 요인으로 인해 폐암에 대한 루테올린의 예방 가능성은 여전히 ​​불분명합니다. 식품에 존재하는 다양한 플라보노이드와 같은 혼합된 생물학적 활성 화합물은 서로의 생물학적 효과에 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 연구에서 생활 방식의 차이가 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 설문 디자인, 식품 플라보노이드 데이터베이스 및 데이터 분석 방법의 차이를 포함하여 역학 연구의 다양성은 다른 연구의 결과에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 역학조사 결과를 해석할 때는 주의를 기울여야 한다. 그러나 암 예방에 대한 루테올린의 효과를 테스트하기 위해 추가의 전향적 동물 및 인간 연구가 수행되고 있습니다.

결론 및 전망

얻은 결과는 루테올린이 항염증제 및 항종양제를 포함하여 많은 유익한 특성을 가지고 있음을 나타냅니다. 이러한 특성의 기초가 되는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 루테올린의 산화환원 및 에스트로겐 조절 특성에 의해 부분적으로 설명됩니다. 정상 세포가 아닌 암 세포에서 루테올린의 선택적 세포 독성 메커니즘을 결정하는 것은 흥미롭고 중요합니다. 분명히, 정상 세포와 악성 암 세포에서 세포 신호 전달 경로의 조절 메커니즘이 다릅니다. 예를 들어, 루테올린은 대식세포에서 JNK를 억제하는 반면 암세포에서는 이 키나아제를 활성화합니다. 또한 루테올린은 상피세포와 대식세포에서 염증이 일어나는 동안 IKK 활성화를 억제하여 NF-κB를 억제합니다. 그러나 암세포에서 루테올린에 의한 NF-κB의 하향 조절은 핵 사건으로 보입니다. 개별 메커니즘이 세포 상황의 차이로 인한 것인지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 루테올린은 폐암 세포에서 NF-κB를 억제하고 이의 산화촉진제 효과와 관련이 있기 때문에 NF-κB 억제의 다양한 기전이 세포의 산화환원 상태 또는 루테올린이 산화환원을 조절하는 기능에 의존하는지 여부를 결정하는 것은 흥미로울 것입니다. 반응. 메커니즘을 이해하면 의심할 여지 없이 암 예방 및 치료에서 루테올린의 사용이 향상될 것입니다. 마지막으로, 비교적 안전하지만 루테올린(식이 요법에서 2%)은 생쥐에서 화학적으로 유발된 대장염을 악화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 인간의 암 예방 및 치료를 위해 효과적인 용량에서 루테올린의 안전성을 다루기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

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특허 RU 2432960의 소유자:

본 발명은 제약 산업, 특히 루테올린 7,3"-디설페이트의 생산에 관한 것이다. 특정 조건 하에 조스테라세아과의 해초를 에틸 알코올로 추출하여 루테올린 7,3"-디설페이트를 수득하는 방법으로서, 추출물을 증발시키고 농축액을 증류수에 녹이고 여과 또는 원심분리하여 여액을 염산으로 산성화하고 하루 동안 침전시킨 다음 침전물을 제거한 다음 용액을 흡착제 폴리크롬-1 컬럼에 가한다. 증류수로 세척하고 수용액으로 목적물을 용출한다. 에틸 알코올, 그런 다음 용출액에서 알코올을 제거하고 대상 제품을 분무 또는 동결 건조로 건조합니다. 이 방법을 사용하면 광범위하게 사용 가능한 해양 원료로부터 생물학적 활성 물질의 범위를 확장할 수 있습니다. 1 병.

물질: 본 발명은 약리학적 생산에 관한 것으로 조스테라시아과의 해초로부터 생물학적 활성 물질을 얻는 데 사용할 수 있으며, 특히 루테올린 7,3"-디설페이트를 얻는 데 사용할 수 있습니다.

7,3"-디설페이트 루테올린의 구조식:

루테올린 황산염은 고지대 식물에 널리 분포되어 있습니다. 동시에, 해양식물 중 Zosteraceae 계통의 해초(Zostera marina 및 Z. Asiatica)와 해초 Thalassia testudinum에서만 발견되었다. 음식과 함께 인체에 들어가는 수불용성 루테올린은 장 상피 세포와 간 세포 모두에 의해 많은 변형을 거쳐 글루쿠로나이드, 황산염 및 배당체와 같은 수용성 대사 산물로 전환되는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 유도체의 형태로 루테올린은 혈장을 순환하고 인간 조직의 다양한 세포에 침투하여 여러 기능을 수행합니다.

루테올린의 설포 유도체의 의학적 생물학적 활성은 상당히 광범위합니다. 루테올린과 달리 체내에서 가장 완전하고 쉽게 흡수됩니다.

루테올린 유도체의 항산화 활성은 대상포진 추출물의 자외선 차단제 및 화상 방지 특성, 항생제 및 항바이러스 활성, 항종양, 심혈관, 항당뇨병, 항알레르기, 항염 및 면역조절 활성을 결정하는 것으로 알려져 있습니다.

루테올린 디설페이트는 천연 수용성 형태의 루테올린으로, 장 및 간 세포에 의한 변형 단계를 우회하여 장을 통해 인간의 혈장으로 침투할 수 있습니다. 이를 통해 인간 혈액에서 가장 높은 농도의 루테올린을 생성하여 생리학적 작용의 효과를 높일 수 있습니다.

고등 식물 및 그 부분으로부터 루테올린 및 설폰산 유도체를 비롯한 이의 유도체를 생산하는 공지된 방법.

70% 수성 에틸 알코올로 말린 해초 잎을 추출하고, 증발시키고, 물에 건조 잔류물을 현탁시키고, 현탁액을 헥산, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트 및 부탄올로 분획하여 해초 Zostera marina L.로부터 루테올린을 얻는 공지된 방법 순차적으로, 40-100% 메탄올의 Sephadex LH-20 구배에 대한 에틸 아세테이트 추출물의 크로마토그래피, 이어서 용출액의 증발 및 메탄올로부터 루테올린의 결정화. 루테올린을 분리할 때 많은 가연성(헥산, 에틸 아세테이트, 부탄올) 및 독성(메탄올, 디클로로에탄) 용매가 사용됩니다.

해초로부터 루테올린 7-O-β-D-글루카피라노실-2"-설페이트를 제조하는 공지된 방법은 녹색 덩어리를 추출하고, 추출물을 물로 희석하고, 균질화하고, 증발시키고, 건조 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 증발시켜, 물과 에틸 아세테이트 사이에 건조 잔류물 분배, 수성 분획 건조, 메탄올에 건조 잔류물 용해, 메탄올 중 Sephadex LH-20 크로마토그래피 및 후속 HPLC(시스템에서 40% MeOH - H 2 O - 0.1% 트리플루오로아세트산) . 이 방법은 HPLC에 의해 실험실 연구를 위해 개발되었으며 산업용으로는 적합하지 않습니다.

뜨거운 80% 메탄올로 원료를 추출하고 Watman No. 3(Whatman)에서 플라본 설페이트를 분리한 후, Rf, UV 스펙트럼 분석 및 전기영동으로 식별하여 Lahenallia unifolia의 잎에서 루테올린 3" 설페이트를 얻는 방법이 알려져 있다. 이 방법은 육상 식물을 위해 개발되었으며 표적 생성물을 분리할 때 독성이 높은 끓는 메탄올을 사용하며 실험실에서 종이 크로마토그래피로 표적 생성물을 방출합니다.

에탄올 삼중추출, 농축, 물로 희석, 헥산 순차추출을 통해 해초 지.마리나로부터 플라보노이드 배당체(diosmetin, diosmetin-7-O-glucoside 및 luteolin-7-O-glucoside)를 얻는 공지된 방법, 디클로로에탄 및 부탄올, 디클로로에탄 중 메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 에틸 아세테이트 추출물로 처리한 후 질량 분석 및 가스 크로마토그래피에 의해 얻어진 플라보노이드 배당체에 대한 연구 [T.Milkova, R.Petkova, et al. // 보타니카 마리나, 1995, vol.38, p.99-101]. 이 방법은 가연성 추출제(에틸 아세테이트, 부탄올)를 사용하여 분리되는 플라보노이드 글루코사이드 분리를 위해 개발되었습니다.

7.3"-디설페이트 루테올린을 포함하는 플라보노이드의 설페이트를 검출하고 식별하기 위한 알려진 실험실 방법은 셀룰로오스에 대한 2차원 박층 크로마토그래피와 산성 조건에서 종이에 대한 전기영동에 의한 것입니다.

이용 가능한 과학, 기술 및 특허 문헌에서 해초 또는 기타 식물 종으로부터 루테올린 7,3"-디설페이트를 얻는 방법은 발견되지 않았습니다.

본 발명의 목적은 조스터과(Zosteraceae)의 해초로부터 루테올린 7,3"-디설페이트를 얻는 방법을 개발하는 것이다.

본 발명에 의해 제공되는 기술적 결과는 이용가능하고 널리 퍼진 해양 원료로부터 생물학적 활성 물질의 범위를 확장하는 것이다.

본 발명의 7,3"-디설페이트 루테올린을 얻는 방법은 다음과 같다.

Zosteraceae 계통의 갓 자른 녹색 바다 풀 또는 이 풀의 녹색 폭풍 배출물은 식수로 담수화되고, 기계적 불순물, 조류 및 기타 유형의 해양 식물이 제거됩니다. Zostera는 세 번 씻은 다음 물이 완전히 빠질 때까지 여과기에 둡니다. 그 후, 풀이 뜨는 것을 방지하기 위해 조스터를 반응기에 압력을 가해 적재하고 원료:추출제 1:(1-2)의 비율로 96% 에틸 알코올을 "거울 아래" 붓고 추출을 수행합니다. 12-24시간 동안 외출. 알코올 추출물은 배수되고 직물, 종이 또는 면 필터를 통해 여과됩니다. 이 과정은 세 번 반복됩니다. 알코올 추출물을 합하고 진공에서 증발시킨다. 생성된 농축물은 물에 용해됩니다. 용액을 원심분리하거나 여과합니다. 침전물이 제거됩니다. 여액을 15-20% 염산으로 pH 1-2로 산성화하고 2-4°C의 온도에서 하루 동안 방치하여 산불용성 리그닌 침전물을 형성한다. 침전물은 원심분리 또는 여과에 의해 분리됩니다.

페놀 화합물의 산성 용액을 증류수로 평형화된 폴리크롬-1이 있는 컬럼에 적용합니다. 폴리페놀 화합물은 폴리크롬-1에 결합합니다. 미네랄 염과 염산은 증류수로 세척하여 제거합니다. 폴리페놀 화합물의 용출은 에탄올 구배로 수행됩니다. 가장 극성인 폴리페놀 7,3"-루테올린 디설페이트를 5% 에탄올 수용액으로 용출한다. 물-알코올 용출액을 알코올이 완전히 제거될 때까지 60°C에서 진공 증발시키고, 수성 잔류물을 친액성 또는 분무 건조기.

생성물의 순도를 확인하기 위해, 루테올린 7,3'-디설페이트 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.

L-7400 UV 검출기, L-7100 펌프, L-7300 온도 조절기, D-7500 통합기 및 Agilent Technologies Zorbax Eclipse XDB-C18 컬럼, 3.5가 장착된 LaChrom 크로마토그래프(Merck Hitachi)에서 HPLC를 수행했습니다. Hypersil ODS 가드 컬럼이 있는 µt(75mm×4.6mm), 5µt(4.0mm×4.0mm). 컬럼을 30°C로 온도 조절했습니다. 불순물의 분리는 다음 모드에서 A(물 + 1% 빙초산) 및 B(아세토니트릴 + 1% 빙초산)의 용매 혼합물을 사용하여 수행되었습니다. 0-5분 - 등용매, 90% A, 10% B; 5-35분 구배, 90-10% A, 10-90% B. 용매 공급 속도 1 ml/min. 검출은 270 nm에서 수행하였다.

도면은 Zostera 마리나에서 분리된 7.3"-디설페이트 루테올린의 HPLC 크로마토그램을 보여줍니다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

원료 - 10kg의 갓 자른 잔디 대상 포진 (Z. 마리나)은 불순물 (다른 식물, 조류, 기계적 불순물)을 제거하고 식수로 염분을 제거합니다. 풀은 물로 3회(각 10리터) 씻고, 마지막으로 풀을 물에 8시간 담가둡니다. 그런 다음 물이 완전히 배수될 때까지 원료를 메쉬 필터에 놓습니다.

그 후 조스터를 반응기에 넣고 부동을 방지하기 위해 스테인리스 강 창살로 누르고 96% 에틸 알코올 10리터를 "거울 아래"에 붓습니다. 추출은 주위 온도(20-23°C)에서 12시간 동안 수행됩니다. 그 후, 에탄올 추출물을 배수하고 종이 필터를 통해 여과합니다. 이 과정은 세 번 반복됩니다. 수득된 추출물을 합하고 60℃의 진공에서 증발시킨다.

0.56kg의 농축액을 2리터의 증류수에 녹입니다. 생성된 용액을 원심분리하고 침전물을 제거합니다. 상청액을 15% 염산으로 pH 1-2로 산성화합니다. 산성용액을 2℃의 온도에서 하루 방치하여 산불용성 침전물을 형성한다. 그 다음 침전물을 원심분리에 의해 분리한다.

페놀 화합물의 산성 용액을 증류수로 평형화된 0.3kg의 폴리크롬-1 흡착제가 있는 컬럼을 통과합니다. 1.5리터의 증류수로 컬럼을 세척하여 미네랄 염과 염산을 제거합니다. 흡착된 루테올린 7.3"-디설페이트의 용출은 0.5 리터의 5% 에탄올 수용액으로 수행한다. 용출액은 60℃에서 알코올이 완전히 제거될 때까지 진공에서 증발된다. 수성 잔류물은 동결건조된다. 4.0 g 루테올린 7.3"-디설페이트가 얻어진다.

갓 수확한 100kg의 해초 대상포진(Zostera sp.) 배출물은 해조류와 기계적 불순물을 제거하고 마지막으로 풀을 12시간 동안 담그는 식수로 3회 세척합니다. 그런 다음 물이 완전히 배수될 때까지 원료를 메쉬 필터에 놓습니다.

그 후, 원료는 사전에 잔디 절단기로 잔디를 자른 상태로 반응기에 적재됩니다. 풀은 뜨는 것을 방지하기 위해 불활성 하중으로 눌러지고 150리터의 96% 에틸 알코올을 "거울 아래"에 붓습니다. 추출은 온도(18-25°C)에서 24시간 동안 수행됩니다. 그 후, 에탄올 추출물은 물기를 제거하고 패브릭 필터를 통해 여과합니다. 이 과정은 세 번 반복됩니다. 추출물을 합하고 진공 하에 60℃에서 증발시킨다.

얻어진 농축액 5.06kg을 증류수 20리터에 녹인다. 용액을 걸러냅니다. 여액을 20% 염산 130ml로 pH 1~2로 산성화하고 4℃에서 밤새 방치하여 산불용성 침전물을 형성한다. 형성된 침전물은 필터에서 분리됩니다.

페놀 화합물의 산성 용액을 증류수로 평형화된 폴리크롬-1 흡착제 3kg이 있는 컬럼에 통과시킵니다. 흡착된 폴리페놀 화합물이 있는 컬럼을 12리터의 증류수로 미네랄 염과 염산에서 세척합니다. 표적 생성물을 5% 에탄올 수용액 3ℓ로 용출시킨다. 용출액은 60°C에서 알코올이 완전히 제거될 때까지 증발됩니다. 수성 잔류물은 분무 건조기에서 건조됩니다. 루테올린 7,3'-디설페이트 38.0g을 얻었다.

Zosteraceae과의 해초를 96% 에틸알코올로 원료:추출제 1:( 1-2) 추출액을 증발시킨 후 농축액을 증류수에 녹인 후 여과 또는 원심분리한 후 여액을 15-20% 염산으로 pH 1-2로 산성화하고 2℃에서 하루 동안 침전시킨다. -4°C에서 침전물을 제거한 다음 polychrome-1 컬럼에 용액을 가하고 흡착제를 증류수로 세척하고 목적물을 5% 에탄올 수용액으로 용출한 후 알코올을 제거한다. 바람직하게는 진공에서 60°C에서 용리액으로부터 제거한 다음, 표적 생성물을 분무 건조 또는 동결 건조시킨다.

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루테올린(루테올린)

C15H10O6 M.m. - 286.24

루테올린)은 식품(파슬리, 아티초크 잎, 셀러리, 후추, 올리브 오일, 로즈마리, 레몬, 민트)에서 발견되는 천연 화합물입니다. 루테올린항산화, 항염, 항알레르기, 항종양 및 면역조절 효과가 있습니다. 강력한 혈당강하제 - 인슐린 감수성을 증가시킵니다. 루테올린 경구 제형은 건강한 혈당 수치를 유지하고 체중 조절을 돕습니다. 외부 사용을 위한 준비의 일환으로 루테올린알레르기 또는 염증성 피부 질환 및 암 예방에 사용됩니다.

루테올린) 백내장 및 혈관성 눈 장애의 예방 및 치료를 위해 안과에서 사용하기에 유망한 물질입니다. 이것은 히알루로니다아제(히알루론산을 포함한 산성 점액 다당류를 분해하는 다양한 기원의 효소)의 활성 억제제입니다. 히알루론산은 연골과 힘줄의 경도와 유연성을 담당하기 때문에 신체에 필수적인 중합체입니다. 최근 연구는 또한 노화 및 알츠하이머병 및 다발성 경화증과 같은 질병과 관련된 문제에서 루테올린의 효과를 보여주었습니다.

염증 과정은 신체 면역 반응의 중요한 부분이며 정상적인 조건에서는 부상을 줄이고 치유를 촉진하지만, 염증 반응이 불리하게 발전하면 심각한 신체적, 정신적 문제를 유발할 수 있습니다. 염증은 많은 신경퇴행성 질환의 근본 원인이며 노화와 함께 나타나는 인지 및 행동 장애에도 중요한 역할을 합니다. 루테올린염증 반응을 방해할 수 있고, 뇌의 염증을 감소시킬 수 있습니다. 루테올린) 노화 관련 염증을 줄이는 데 사용할 수 있습니다. 따라서 인지 기능을 향상시키고 노화와 함께 발생하는 인지 장애의 일부를 예방할 수 있습니다.

그것은 피망과 셀러리에 숨어 있으며 이름이 라틴어 "노란색"에서 유래 한 물질 그룹에 속합니다. 루테올린은 과학자들에게 증가하는 관심의 화합물 중 하나입니다. 노화로부터 뇌 세포를 보호하고 종양의 성장을 억제합니다.

2008년에 일리노이 대학의 연구원들은 알츠하이머병의 발병을 예방할 수 있다는 큰 성명을 발표했습니다. 동물 실험에서 그들은 식물에 함유된 루테올린이 뇌 세포를 보호하고 뇌 세포의 염증을 없애는 것을 증명했습니다. 미래에 루테올린은 다른 여러 연구의 주인공이 되었습니다. 작년에만 인도 박사의 의사. Hari Singh Gour University는 당뇨병 환자의 상처 치유를 촉진한다는 것을 발견했습니다.

농업 및 생명 과학 대학의 과학자들은 루테올린이 혈관 확장과 조직 산소화를 촉진한다는 것을 입증했습니다. 한림대 전문가들은 직장암에서 악성세포 증식을 억제한다는 사실을 발견했다. 이 기적의 연결은 무엇입니까?

동종 고유의

루테올린은 플라보노이드 중 하나이지만 그 종류에서 절대적으로 독특합니다. 첫째, 케르세틴, 카테킨과 함께 3대 강력한 항산화 플라보노이드 중 하나입니다. - 둘째, 신경 보호 작용으로 다른 사람들보다 더 잘 대처합니다. 그것은 뇌 세포의 생존에 기여합니다. 그리고 모든 사람이 건강한 삶을 위해서는 플라보노이드가 필요하지만 노인과 조상이 중추신경계의 종양학적 문제와 전신 질환을 앓았던 사람들을 위해 루테올린과 그 공급원에 특별한 주의를 기울이는 것이 좋습니다. 신선한 야채, 과일이 풍부한 식단은 암과 대사 장애를 예방하는 데 도움이 됩니다.

"황금" 물질

플라보노이드는 노란색 식물에서 처음 분리되었기 때문에 라틴어 "flavus" - "yellow"에서 이름을 얻었습니다. 동시에, 그들 중 많은 사람들이 과일과 꽃에 다른 색을 부여하고 일부는 완전히 무색입니다. 동시에 많은 과일과 채소의 노란색은 플라보노이드 때문이 아니라 카로틴 때문입니다. 플라보노이드는 무엇보다도 식물 자체의 삶에서 큰 역할을 합니다. 그들은 수분에 필요한 곤충을 유인하는 색을 꽃에 부여합니다. 그들은 환경의 부정적인 영향, 특히 과도한 자외선 및 오존으로부터 보호하고 감염 및 자유 라디칼에 의해 손상된 세포의 기능을 회복시킵니다. 그리고 일반적으로 항산화 및 항균 효과가 있습니다. 루테올린을 포함한 플라보노이드는 인체에서 유사한 작용을 합니다.

출처로 오세요

바이오플라보노이드는 우리 몸에서 생성되지 않으므로 과일, 야채, 허브와 같은 음식을 통해 섭취해야 합니다. 루테올린의 가장 좋은 공급원은 셀러리, 파슬리, 페퍼민트, 당근 및 일부 야생 채소(민들레 및 카모마일)입니다. "잔디"를 좋아하지 않는다면 식단에 녹색을 포함시키십시오. 피망그리고 당근. 루테올린은 열처리에 의해 약간 파괴되므로 조리된 야채(가급적 이중 보일러)에도 이 물질이 충분히 포함되어 있습니다. 그리고 마지막으로 일반적으로 바이오플라보노이드, 특히 루테올린은 블랙 뮬레인 건조 추출물을 기반으로 하는 식이 보조제가 풍부합니다.

순수한 루테올린이 함유된 비타민 복합체는 판매 중이 아닙니다. 예, 다른 물질과 함께 자연 지역의 식물 재료에서 정확하게 최적으로 흡수됩니다. 각 과일이나 채소는 생화학 물질의 복잡한 칵테일입니다. - 이들 화합물은 서로의 생체이용률을 유발합니다. 균형 잡힌 앙상블은 그런 태블릿으로 흉내낼 수 없습니다.

내 비율을 알고 있습니까?

그렇다면 위험한 질병으로부터 우리 자신을 보호하기 위해 얼마나 많은 루테올린이 필요합니까? 일일 요구 사항은 현재까지 결정되지 않았습니다. 그러나 우리는 매일 250mg의 플라보노이드가 필요하다고 알려져 있습니다. 다양한 연구자에 따르면 하루 200~650mg을 충분히 섭취합니다.

동시에 DLO-State Institute for Quality Control of Agricultural Products의 네덜란드 전문가에 따르면 플라보놀과 플라본(및 루테올린은 마지막 그룹에 속함)은 하루 23mg, 즉 우리의 "영웅"에 불과합니다. - 23mg의 약 4%. 즉, 아주, 아주 조금. 건강을 유지하기 위해 영양사는 매일 5-10회분의 과일과 야채를 섭취할 것을 권장합니다(1회분은 채소 한 묶음 또는 100g의 조밀한 제품). 그리고 퓌레와 주스로 가공되지 않은 날것으로 통째로 먹는 것이 가장 좋습니다. 그리고 이 경우에도 연령별 종합 검진을 위해 1년에 한 번 치료사를 방문할 가치가 있습니다.

음식과 함께 인체에 들어가면 플라보노이드는 항산화 효과만 있는 것이 아닙니다. 간기능 개선, 혈중 콜레스테롤 저하, 백내장 치료 및 예방, 혈관벽 강화, 타박상 통증 완화에 효과가 있는 것으로 알려져 각종 스포츠 부상의 치료에 자주 사용된다.